תרופות נוגדות-דיכאון – לא מה שחשבתם
חלק א' בסדרת המאמרים "תרופות פסיכואקטיביות - לא מה שחשבתם"
מאת דורית שיקיירסקי
לדף הבית של הסדרה "תרופות פסיכואקטיביות - לא מה שחשבתם"
The Emperor's New Drugs: Exploding the Antidepressant Myth By Irving Kirsch
New York: Basic Books, 2010
לניווט מהיר בין חלקי המאמר: על אפקט הפלצבו בתרופות נוגדות-דיכאון | על הסתרת המידע מהציבור | תשובותיו של קירש לטענות המבקרים | על התיאוריה של חוסר איזון כימי כגורם לדיכאון | על עוצמתו והשפעתו של הפלצבו | על המכשולים בפרסום הממצאים
בהקדמה לספר קירש מתאר בקיצור את התהפוכות שעבר במסע זה: בתחילה מצא שההבדל בין שיפור בעקבות נטילת תרופות לבין שיפור בעקבות שימוש בפלצבו אינו גדול. לאחר מכן הופתע לגלות ש-40% מהניסויים הקליניים שנערכו על ידי חברות התרופות לא פורסמו כלל, משום שלא נמצא בהם שום אפקט של התרופות. בניתוח התוצאות של מכלול המחקרים – שפורסמו ושלא פורסמו – מצא שהתרופות משפיעות קצת יותר מפלצבו, אולם גורמות לתופעות לוואי רציניות. בשלב זה עדיין חשב שהתרופות עשויות להועיל למטופלים הסובלים מדיכאון חמור, אולם כשריכז וניתח את הממצאים לקראת כתיבת הספר, גילה שהאמונה שתרופות נוגדות-דיכאון מרפאות דיכאון באופן כימי פשוט אינה נכונה. קירש טוען שהנתונים אשר באמצעותם הגיע למסקנה זו ידועים היטב לחברות התרופות ולרשויות הפיקוח בארצות שונות, אבל הוסתרו בכוונה תחילה מהרופאים שרושמים את התרופות בפועל, ואפילו מהרשויות המקצועיות שקובעות הנחיות והתוויות לטיפול תרופתי (עמ' 6-1).
"מקשיבים לפרוזק, אבל שומעים פלצבו"
בפרק הראשון קירש מתאר כיצד בשנת 1995 החל לבחון את השפעתן של תרופות נוגדות-דיכאון באמצעות ניתוח-על (meta-analysis), שיטה סטטיסטית לניתוח משולב של תוצאות מחקרים שונים בתחום מוגדר. מחקרים מעטים בלבד מבין אלה שמצא כללו גם קבוצת פלצבו וגם קבוצה ללא טיפול (על מנת לבדוק החלמה ספונטנית ללא התערבות טיפולית, כמו בהצטננות למשל). בניתוח-על של מחקרים אלה נמצא שיפור ספונטני קטן לצד אפקט פלצבו חזק. קירש הופתע לגלות שההפרש בין שיעור המטופלים שהשתפרו ללא התערבות בצירוף שיעור המטופלים שהשתפרו בעקבות שימוש בפלצבו לבין שיעור המטופלים שהשתפרו בעקבות נטילת תרופות – הפרש המבטא את השפעת התרופות בלבד – הוא קטן יחסית. שיעור התרומה של השפעת התרופות לאפקט עמד על 25% – לעומת 50% של השפעת פלצבו – משמע, אפקט הפלצבו היה כפול מהשפעת התרופות (עמ' 11-7).
קירש המופתע בדק אם מה שצמצם את גודל האפקט של השפעת התרופות הוא ניתוח ההשפעה של תרופות שונות יחד: אולי לא כל התרופות יעילות באותה מידה, והיעילוֹת פחות מקטינות את האפקט של היעילוּת יותר? אולם בניתוח נוסף של הנתונים שערך בנפרד לכל תרופה שנחקרה, הוא מצא כי כל הסוגים של תרופות נוגדות-דיכאון – גם הִיּשָׁנוּת (TCAs או MAOIs – ראו פירוט בהמשך) וגם החדשות (מעכבי ספיגת סרוטונין בררניים Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – להלן SSRIs), וכן תרופות אחרות שנבדקו – כולן השפיעו באותה מידה, ותרמו רק כ-25% מהאפקט. ממצא זה, שבזמנו הפתיע את קירש, נחשב כיום לממצא שכיח. למעשה, מוסכם כי יתרונן של התרופות החדשות אינו ביעילות גבוהה יותר, אלא בכך שתופעות הלוואי שלהן נסבלות יותר, ולכן מטופלים נוטים פחות להפסיק לקחת אותן (עמ' 14-12).
קירש ניסה לפענח עקביות מוזרה זו של גודל אפקט, שאינה אופיינית לתוצאות במחקרים להערכת השפעה של תרופות שונות. יתרה מזאת, אותו אפקט פחות או יותר נמצא לא רק לגבי תרופות נוגדות-דיכאון, אלא גם לגבי תרופות אחרות שנחקרו – ברביטורטים, בנזודיאזפינים, הורמונים, ותרופות אחרות – למשל, תרופות נוגדות-פסיכוזה או תרופות ממריצות (stimulants). רמז ראשון נמצא בסיפורה של תרופה שנבדקה בשנת 1998, ועוררה התלהבות מיוחדת משום שציפו שיהיו לה פחות תופעות לוואי – אולם היא לא נמצאה משפיעה מעבר לאפקט הפלצבו. בעקבות ממצא זה קירש שיער שתופעות הלוואי נחוצות ליצירת אותו אפקט עקבי שמופיע מעבר לאפקט הפלצבו. זאת, משום שתופעות הלוואי היו ההבדל המשמעותי ביותר בין כל התרופות שנבדקו לבין הפלצבו, שבדרך-כלל אינו חומר פעיל – משמע, אינו משפיע פיזיולוגית. קירש טוען שבגלל תופעות הלוואי הנבדקים בניסויים קליניים מנחשים בקלות האם הם בקבוצה שמקבלת את התרופה או בקבוצת הביקורת – תופעה מוכרת שנקראת שבירת סְמִיוּת (breaking blind). ואכן, נמצא שאחוז ניכר של נבדקים – 89% מקבוצות המחקר לעומת כ-59% מקבוצות הפלצבו, ניחשו נכונה באיזו קבוצה הושמו (עמ' 16-14).
קירש טוען ששבירת הסמיות מסבירה את העקביות של האפקט בכל התרופות שנחקרו – נוגדות-דיכאון ואחרות; כל התרופות יצרו אותו אפקט משום ששימשו כפלצבו פעיל (active), משמע, חומר שמשפיע פיזיולוגית, בניגוד לפלצבו סביל (inert) שאינו משפיע פיזיולוגית, בו משתמשים בניסויים אלה. קירש מכנה זאת אפקט פלצבו מוגבר (enhanced). ידוע שגורם מרכזי ביצירת אפקט פלצבו הוא הציפייה לשיפור, שמופיעה במקרה זה כאשר המטופלים מזהים את תופעות הלוואי. הוכחה נוספת נמצאה בניסויים אשר משווים בין תרופות שונות (comparator trials), בהם המטופלים יודעים שאין קבוצת פלצבו; בניסויים כאלה 60% מהנבדקים משתפרים, לעומת 46% מהנבדקים בניסויים שכוללים קבוצת פלצבו. ואכן, נמצא יחס ישר בין המידה בה תופעות הלוואי מורגשות לבין גודל האפקט של התרופה – מתאם של 0.96 בין תופעות הלוואי לבין שיפור קליני לאחר נטילת פרוזק. קירש מצא גם שכאשר מנטרלים (סטטיסטית) את השפעת תופעות הלוואי, ההשפעה מעבר לאפקט הפלצבו נעלמת, וכאשר משתמשים בפלצבו פעיל – לדוגמא, באטרופין שגורם ליובש בפה, נדודי שינה ועוד – האפקט של תרופות נוגדות-דיכאון קטן ואינו מובהק (עמ' 20-12).
סודות ושקרים
בשנת 1998 קירש פרסם לראשונה תוצאות אלה יחד עם שותפו למחקר, גיא ספירסטיין (Guy Sapirstein), ועל אף שבסיכום דבריהם טענו כי לתרופות נוגדות-דיכאון יש בכל זאת תועלת ניכרת בהשוואה לפלצבו, עורכי כתב העת ציינו בראשו אזהרה כי המאמר שנוי במחלוקת. לפיכך, קירש החליט לבדוק את הנתונים שבידי מינהל המזון והתרופות (Food and Drugs Administration – להלן FDA), שכוללים לא רק את הממצאים שפורסמו, אלא גם את כל הניסויים הקליניים שנערכו, אותם חובה לצרף לכל בקשה לאישור תרופה חדשה. יחד עם עמיתו תומס מור (Thomas J. Moore) הוא פנה ל-FDA בבקשה לקבל את הנתונים לגבי שש מהתרופות החדשות (SSRIs) שהיו אז הנפוצות ביותר (עמ' 28-23).
בניתוח-על של מכלול הנתונים נמצא ש-82% מהתגובה לתרופות נוגדות-דיכאון נובעים מאפקט פלצבו; במילים אחרות, החומר הפעיל בתרופות אחראי לפּחות מ-20% מהתגובה. רוב הניסויים הקליניים שהוגשו למינהל המזון והתרופות לא הצליחו להראות אפקט מובהק מעבר לאפקט הפלצבו. יתרה מזאת, גם כשנמצא הבדל מובהק (כלומר, לא אקראי) בין קבוצות המחקר לבין קבוצות הפלצבו, ההבדל היה קטן וכמעט לא משמעותי מבחינה קלינית (הבדל שיכול היה למשל להתבטא בשיפור השינה של הנבדק/ת, ללא כל שינוי בתסמינים דיכאוניים אחרים). בניתוח-על נוסף נמצא שרובם המכריע של הניסויים הקליניים נערכו עם נבדקים מדוכאים מאוד, וכי אצל נבדקים שהיו מדוכאים במידה מתונה לא נמצא אפילו שיפור זעיר זה. מטופלים אלה השתפרו אמנם יותר מאחרים – אבל השתפרו בה במידה גם עם פלצבו. בנוסף, משום שעוצמת תופעות הלוואי קשורה למינון, והמינון קשור לחומרת הדיכאון – את האפקט הקטן שמופיע אצל נבדקים מדוכאים מאוד ניתן לייחס לשבירת הסמיות (עמ' 34-28).
קירש גם מצא שמידת השיפור אינה קשורה למינון התרופה, וכי מינונים גבוהים יותר יוצרים יותר תופעות לוואי, אבל אינם מגדילים את השיפור הקליני. ממצא זה מלמד שהאפקט התרפויטי של תרופות נוגדות-דיכאון אינו תלוי בפעולתן הכימית הממשית על המוח – אלא, כאמור, דווקא בתופעות הלוואי. ואכן, הוראות היצרנים מציינות במפורש שהגדלת מינונים אינה אפקטיבית ומגבירה תופעות לוואי. אף על פי כן, היצרנים ממליצים לרופאים להגדיל מינונים במקרה שמטופלים לא מדווחים על שיפור, משום שהניסיון הקליני מלמד שיש מטופלים שהגדלת מינונים מועילה להם. קירש מסביר שהשיפור אצל מטופלים אלה נובע לא מפעולה ישירה של התרופה אלא מעצם הגדלת המינון; למעשה, היצרנים מציעים לרופאים להגדיל מינונים כדי לחזק את אפקט הפלצבו (עמ' 37-35).
אם תרופות נוגדות-דיכאון אכן פועלות באמצעות אפקט פלצבו מוגבר, קירש גילה בעצם כיצד עובדות התרופות – ואפשר היה לחשוב שגם אם הוא צודק, אין כל רע בכך. אולם כפי שנראה בהמשך בחלק ב' של סדרה זאת, שיסקור את ספרה של הפסיכיאטרית ג'ואנה מונקרייף "המיתוס של ריפוי כימי: ביקורת של טיפול תרופתי פסיכיאטרי", תרופות אלה מורכבות מחומרים פעילים שיש להם השפעה ממשית מאוד על המוח ועל הגוף; תיאור ההשפעה הממשית של תרופות פסיכואקטיביות באמצעות המונח תופעות לוואי גורם לנו לחשוב שמדובר בהיבט זניח של התרופה, ולהניח שזו בטוחה לשימוש, אפילו אם אינה נעימה. אולם למעשה המינוח תופעות לוואי מתאר רק את הסימנים והתסמינים של השפעת התרופות – קצה הקרחון הגלוי של האפקט הסמוי על מערכת העצבים המרכזית, ובאמצעותה על הגוף כולו; התוצאות הבעייתיות של שימוש ממושך בתרופות כאלה יופיע בחלק ג' של הסדרה, הסוקר את ספרו של העיתונאי החוקר רוברט ויטאקר, "אנטומיה של מגפה: כדורי פלא, תרופות פסיכיאטריות, והעלייה המדהימה של חולי נפשי באמריקה".
קירש מציין גם שבניגוד להתייחסות למאמרו הראשון, הממצאים במחקרו זה התקבלו ללא ערעור, אף שהפרשנות שהציע נותרה שנויה במחלוקת. היו מי שרמזו אפילו כי במחקר נחשף "סוד קטן ומלוכלך" – שאמנם הוסתר מהרופאים ומהמטופלים, אולם היה ידוע לחברות התרופות, לרשויות הפיקוח ולחוקרים. תוצאות הניסויים הקליניים הם בבעלות חברות התרופות שמממנות את עריכתם, ואלה נוקטות אסטרטגיות שונות על מנת להסתיר ממצאים אלה. קירש מתאר בפירוט רב את האסטרטגיות, שאמנה כאן בקיצור: מחקרים שתוצאותיהם שליליות לא פורסמו (אף כי, כאמור לעיל, אלה הם רוב מכריע של הניסויים הקליניים); מחקרים שתוצאותיהם חיוביות פורסמו בשינויים קלים כמה פעמים – שיטה המכונה פריסת סלמי (salami slicing), ונועדה לגרום לסוקרים דוגמת קירש למנות תוצאות חיוביות יותר מפעם אחת; מתוך תוצאות של מחקרים שנערכו באתרים רבים פורסמו רק התוצאות החיוביות המועטות – שיטה המכונה קטיף דובדבנים (cherry picking); נתונים שפורסמו היו לעתים שונים מנתונים שהוגשו ל-FDA; ולבסוף, פורסמו ניתוחים מאוגדים (pooled analyses) המצרפים מחקרים רבים שכבר פורסמו – שיטה נוספת להחביא תוצאות שליליות כשהתוצאה הכוללת חיובית. קירש מדגיש שלא רק חברות התרופות מסתירות ממצאים אלה, אלא גם רשויות הפיקוח, אשר ידעו שלמעלה ממחצית הניסויים הקליניים לא הצביעו על הבדלים מובהקים בין קבוצת הניסוי לקבוצת הביקורת. הוא מציג ראיות להסתרה מכוונת של מידע על ידי FDA מפני רופאים ומטופלים, הסתרה שנומקה בחשש שמידע זה ירתיע רופאים וצרכנים, ומתאר רציונליזציות שונות אשר מופיעות במסמכים רשמיים שהודלפו או שנחשפו לציבור, ומשמשות להצדקת אישור התרופות למרות הממצאים המחקריים (עמ' 52-38).
כיצד עובדות התרופות?
מחקריו של קירש קיבלו כיסוי נרחב בתקשורת שלוש פעמים – פעם אחת עם פרסום המאמר המקורי בשנת 1998, ופעמיים נוספות כאשר פרסם ניתוח-על של הנתונים שהתקבלו מה-FDA – של הנתונים החלקיים בשנת 2002, ושל הנתונים לאחר השלמות לגבי סרוקסט (Seroxat) בשנת 2008. בעקבות המאמר האחרון פורסם גם סקר בו נשאלו 490 רופאים מבריטניה כיצד ישפיעו תוצאות מחקרו של קירש על התנהלותם הקלינית, ומתוכם 44% הצהירו שישנו את רישום התרופות. קירש מדגיש שהעובדה שתוצאות הסקר חצויות מעידה שהמחלוקת בעיצומה (עמ' 55-54), ולפיכך הוא מתמודד טענות המבקרים בפרק השלישי.
טענה ראשונה, עליה חשבתי גם אני, היא שתרופות נוגדות-דיכאון עובדות בפרקטיקה הקלינית, כפי שמתרשמים אנשי מקצוע רבים בתחום. קירש טוען שהשאלה אינה האם התרופות עובדות, אלא כיצד – ולדעתו, כאמור, התרופות עובדות באמצעות אפקט פלצבו מוגבר; וכפי שאפשר ללמוד מהסקר שתואר לעיל, רופאים אינם נוטים לוותר על תרופות שעובדות גם אם נמצא שמדובר באפקט פלצבו.
כאן קירש מתייחס לפער הידוע בין ניסויים קליניים לבין פרקטיקה קלינית באמצעות תיאור של ניסוי חשוב שפורסם בשנת 2006. אני מתעכבת על הדיון של קירש בניסוי זה משום חשיבותו להבנה כיצד נוצר אצל כולנו הרושם שתרופות נוגדות-דיכאון אכן עובדות בקליניקה. הניסוי נועד לדָמוֹת את הפרקטיקה הקלינית הרווחת, ונקרא רצף חלופות טיפול להקלת דיכאון (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression – להלן STAR*D). בפרקטיקה הקלינית רופאים רושמים תרופות נוגדות-דיכאון מסוגים שונים עד שנמצאת תרופה שמשפיעה על המטופל; ההסבר שניתן לנוהג התאמת תרופה (tailoring) הוא שחוסר האיזון הביוכימי שונה אצל מטופלים שונים. הניסוי בדק נוהג זה גם כהסבר אפשרי לאפקט הקטן של תרופות אלה בניסויים הקליניים: אם תרופה מסוימת מתאימה רק לחלק מהמטופלים ולא לאחרים, האפקט הכולל קָטֵן. בניסוי זה מי שלא הגיב לתרופה הראשונה, קיבל שנייה, שלישית, רביעית; הקריטריון להצלחה הותאם גם הוא למציאות הקלינית – הפוגה (remission) מלאה, ולא ירידה חלקית בסימפטומים. התוצאות הראו כי 37% מהנבדקים הגיבו לתרופה הראשונה, 19% הגיבו לתרופה השנייה, 6% לתרופה השלישית ו-5% לתרופה הרביעית; בסופו של הניסוי 67% הגיעו להפוגה מלאה, אולם למחצית מהנבדקים היתה זו הפוגה זמנית – תוך שנה היתה הִישָנוּת (relapse) של הדיכאון.
אבל קירש אינו מסתפק בהצגת הממצאים, אלא משווה אותם לניסוי דומה שנערך בשנת 1957 באוניברסיטת אוקלהומה. בניסוי זה מתנדבים נטלו איפקק (ipecac), תרופה שגורמת בחילות והקאות, ונבדקה השפעה של שבע תרופות שהוחלפו זו בזו – אולם בשונה מניסוי STAR*D, התרופות הוחלפו בלי קשר להשפעת התרופה הקודמת. נמצא דפוס דומה של תגובה להחלפת תרופות – למעלה מ-50% הגיבו לתרופה הראשונה, 17% הגיבו לתרופה השנייה, 20% הגיבו לתרופה השלישית, וכשהחוקרים הגיעו לתרופה השישית, 100% מהנבדקים הגיבו לפחות לאחת התרופות. כמו בניסוי STAR*D נראה שמטופלים שונים מגיבים לתרופות שונות, אולם בניסוי זה כל התרופות היו פלצבו. קירש מסביר שגורמים שונים יוצרים אותו דפוס תגובה בניסוי STAR*D – כאמור, יש נבדקים שמשתפרים במהלך הזמן (החלמה ספונטנית), ויש נבדקים שמשתפרים עקב אפקט הפלצבו, אבל בניסוי זה כל שיפור שמתרחש מיוחס לתרופות. בנוסף לכך, כשהעבירו מטופלים מהתרופה הראשונה, שתמיד היתה SSRI, לתרופה השנייה – היו שקיבלו מעכבי ספיגת נוראפינפרין וסרוטונין (Serotonin & Norepinephrine Reuptake Inhibitors – להלן SNRI) ומתוכם 25% הגיבו, היו שקיבלו בופרופיון (bupropion) ומתוכם 26% הגיבו, ואחרים קיבלו SSRI אחר ומתוכם 27% הגיבו. שיעור תגובה אחיד זה מלמד שלא מדובר בהשפעה שנובעת מחומר כימי אחר שמתאים יותר, בייחוד כאשר גם החלפת SSRI ב-SSRI יוצרת אותו שיעור תגובה; מה שמשפיע זה עצם השינוי לתרופה אחרת (עמ' 62-55).
תגובה אחרת לממצאים של קירש היתה כמה הסברים שייחסו את התוצאות למגרעות שונות של הניסויים הקליניים, שבעטיין המחקרים נכשלים מלהראות את האפקטיביות של התרופות. קירש מזכיר בתגובה שממצאיו מתייחסים לניסויים שנועדו להשיג אישור מה-FDA, והדעת נותנת שניסויים אלה מתוכננים על מנת להגדיל ככל האפשר את האפקט של התרופות. מרבית הניסויים מתוכננים על ידי חברות תרופות, ואין זה מפתיע ש-75% מהם מראים שתרופה "שלהם" טובה מתרופה מתחרה, בעוד שבמחקרים המעטים שלא מומנו על ידי חברות התרופות הסיכוי של כל תרופה הוא 50% (עמ' 63-62).
אחת הטענות היא שהניסויים הקליניים קצרים מדי, בעוד יעילות התרופות דווקא גוברת עם חלוף הזמן. אורכם של הניסויים הוא שישה שבועות בממוצע, על סמך ההנחה שדרושים שלושה שבועות לשם השגת אפקט. הנורמה השלטת היא מחקרים קצרים, גם מפני שנשירה רבה מהניסוי מטילה ספק בתקפותו, ומטופלים נוטים להפסיק ליטול תרופות כשאלה לא עוזרות או עקב תופעות לוואי. אולם קירש מציין בתגובה שהאפקט הגדול ביותר של הפחתת תסמינים מופיע כבר בשבוע הראשון, ונמשך במידה פוחתת והולכת בשבועות הבאים. הוא מוסיף שבניתוח-על של מחקרים ארוכי-טווח נמצא שנבדקים שמגיבים לתרופה או לפלצבו שומרים על השיפור לחצי שנה ואפילו שנה; כמעט אין הבדל ביעילות לטווח ארוך, משום שתגובה לפלצבו אינה קצרת-טווח כפי שנהוג לחשוב (עמ' 68-66).
אורכם הקצר של הניסויים מהווה מגבלה, מציין קירש, רק במובן שניסויים קצרים מדי אכן אינם מאפשרים לבדוק את הטענה שהתרופות מונעות הִישָנוּת (relapse) של הדיכאון עם הפסקת התרופות; מניעת הִישָנוּת נבדקת בניסויים בהם מופסקות תרופות שכבר נלקחות מזה זמן-מה, ומוחלפות בתרופה או בפלצבו (discontinuation studies). הבעיה בניסויים אלה היא שהפסקה של התרופות בבת אחת מובילה לתסמיני גמילה שדומים לתסמיני דיכאון, ויכולה להוביל להִישָנוּת הדיכאון אם המטופל מפרש את תסמיני הגמילה כתסמיני דיכאון. קירש טוען, אפוא, שבניסויים קליניים שמבוססים על הפסקת תרופות, יותר משהתרופות מונעות את הִישָנוּת הדיכאון, הפסקת התרופות גורמת אותה. סיבות אחרות להישנות הדיכאון עם הפסקת לקיחת התרופות קשורות בהבדלים בתופעות לוואי המאפשרים שבירת סמיות: כאשר פוחתות תופעות הלוואי, הנבדקים מבינים שהם מקבלים פלצבו, מה שעלול להוביל להִישָנוּת הדיכאון. סיבה אפשרית נוספת להישנות הדיכאון קשורה לשינויים פיזיולוגיים ומבניים במוח שנגרמים משימוש ממושך בתרופות נוגדות-דיכאון, ומביאים לפגיעוּת ביולוגית לדיכאון (עוד על כך בחלק ב' ובחלק ג' שיתפרסם בהמשך) (עמ' 66-63).
קירש מתמודד גם עם טענות שהנבדקים בניסויים אינם מדוכאים מספיק, או מדוכאים יותר מדי. באשר לטענה שהנבדקים אינם מדוכאים מספיק, קירש מציין שברוב מכריע של הניסויים הקליניים נכללו נבדקים מדוכאים מאוד. אפילו אם הרופאים ששולחים מטופלים לניסויים נוטים להגזים בהערכת הדיכאון, הערכה זו אינה קובעת; זאת, משום שניסויים אלה מתחילים בשלב שנקרא הרצה (run-in) או ניפוי (wash-out), במהלכו כל הנבדקים מקבלים פלצבו במשך שבוע או שבועיים, ואלה שמשתפרים – אינם נכללים בניסוי. רק נבדקים שלאחר שלב זה של נטילת פלצבו נותרו מדוכאים מאוד נשארים בניסוי. הליך זה יוצר הטיה שמגדילה את האפקט של התרופה, שכן הוצאת נבדקים שמגיבים לפלצבו מהניסוי תורמת להגדלת ההבדל בין קבוצת התרופה לבין קבוצת הפלצבו (עמ' 71-69).
באשר לטענה שהנבדקים מדוכאים יותר מדי, או ליתר דיוק – שהשפעת התרופות משתנה בהתאם לחומרת הדיכאון, קירש מביא ממצאים של ניתוח שערכו רשויות הפיקוח האירופיות על כל תוצאות הניסויים שהוגשו לשם קבלת אישור לתרופות. הנתונים כוללים ניסויים שנערכו בקבוצות שונות לפי חומרת הדיכאון, ותוצאות הניתוח מלמדות שחומרת הדיכאון אינה משפיעה כלל על התגובה לתרופות או לפלצבו. טענה אחרת שנשמעה היא שהַדְּגִימָה בניסויים קליניים אינה מייצגת היטב את האוכלוסייה הקלינית של מטופלים מדוכאים; טענה זו נכונה במידה מסוימת, משום שבניסויים גם מוציאים את הנבדקים שמגיבים לפלצבו בשלב ההרצה, וגם מסננים מראש נבדקים שעלולים לא להגיב לתרופה – אלה שמדוכאים זמן רב, שלא הגיבו לטיפול תרופתי בעבר, שמשתמשים באלכוהול או בסמים, ואלה שסובלים בנוסף לדיכאון גם מחרדה, מהפרעת אישיות או ממחלות פיזיות. שוב, הטיה כזו בדגימה רק מגדילה את האפקט של התרופה (עמ' 73-71). לנוכח כל המניפולציות שנועדו להגדיל את האפקט של התרופה הנבדקת – התוצאות מאכזבות.
"המיתוס של חוסר איזון כימי"
קירש טוען כי הטענה הרווחת לגבי חוסר איזון כימי במוחם של הסובלים מדיכאון אינה עובדה מוכחת אלא השערה שלא זכתה לאישוש, ולמעשה אף הופרכה. השערה זו גורסת שדיכאון קשור לרמות נמוכות מדי של קבוצה חשובה של מוליכים עצביים (neurotransmitters) שנקראת מונואמינים – דופמין, נוראפינפרין, ובעיקר סרוטונין. קירש קובע כי ההשערה לגבי חוסר איזון כימי במוחם של הסובלים מדיכאון התבססה מלכתחילה על ראיות חלשות, והמחקרים שנערכו בחמישים השנים האחרונות מצביעים על כך שהתיאוריה שגויה; למרות זאת, השערה זו נותרה ההסבר השכיח והמוכר לדיכאון, תוך התעלמות מתמשכת מממצאים שסותרים אותה (עמ' 83-81).
ההשערה לגבי חוסר איזון כימי הועלתה בשנות החמישים והשישים של המאה שעברה בעקבות התרשמות קלינית מהשפעת התרופות. באותם ימים היו שתי קבוצות של תרופות שמאוחר יותר כונו נוגדות-דיכאון: תרופות שמעכבות מונואמין-אוקסידז, אנזים שמפרק את המונואמינים בסינפסה (להלן MAOI), למשל אייפרוניאזיד (iproniazid) ששימשה לטיפול בשחפת, או תרופות שמעכבות ספיגה (reuptake) של מונואמינים, ושייכות לקבוצה כימית שונה (Tricyclic Antidepressants – להלן TCA), למשל איימיפרמין (imipramine). אולם כבר בשנת 1956 ושוב בשנת 1971, מחקרים שבדקו את השפעתה של רסרפין (reserpine) – תרופה שמשמשת לטיפול בלחץ דם ונחשבה למדכאת ייצור של מונואמינים – הצביעו לכיוונים הפוכים מהשערת חוסר האיזון הכימי. ממצאים אלה זכו להתעלמות גורפת (עמ' 90-85). כיום קיימות ראיות מוצקות לכך שריקון (depletion) של הסרוטונין במוח אינו גורם לדיכאון. ביותר מתשעים מחקרים בהם נערך ריקון כימי של מונואמינים לא הופיעה תגובה דיכאונית אצל מתנדבים בריאים, אלא רק אצל אלה שסבלו מדיכאון אבל היו בהפוגה ונטלו בזמן הניסוי SSRI. מחקרים אלה מפריכים את ההשערה אותה ניסו לאשש.
קירש מדגיש שיותר מדי תרופות שונות מדי מביאות לתוצאות טובות מדי ודומות מדי: ראשית, תרופות פסיכואקטיביות שמשפיעות על מוליכים עצביים שונים, מונואמינים ואחרים, יוצרות בדיוק אותו אפקט; שנית, נמצא שהשפעתה של טיאנפטין (tianeptine), תרופה המפחיתה את רמת הסרוטונין בסינפסה באמצעות הגברת הספיגה (Selective Serotonin Reuptake Enhancer – להלן SSRE), דומה להשפעה של תרופות נוגדות-דיכאון אחרות. אם דיכאון מגיב באותה מידה בדיוק לתרופות שמורידות את רמת הסרוטונין במוח, לתרופות שמעלות את רמת הסרוטונין, ולתרופות שכלל לא משפיעות על רמת הסרוטונין – האפקט אינו אפקט כימי ספציפי (עמ' 97-91).
קירש מגדיר את התיאוריה של חוסר איזון כימי במושגיו של תומס קון כתיאוריה במשבר (Kuhn, 1962). כל מי שמכיר את ספרו המכונן של קון יכול לזהות את הסימנים האופייניים למשבר של פרדיגמה שלטת: רציונליזציות מאולצות של ממצאים הסותרים את ההשערה – למשל, הטענה שתרופות שונות עוזרות למטופלים שונים כי הם סובלים מחוסר איזון כימי שונה (ראו לעיל מחקר STAR*D) – וזאת אף שכולם סובלים מדיכאון, שבמסגרת הפרדיגמה הזו אמור להיות מחלה ספציפית. כך גם החיפוש הנמרץ שמתנהל בימים אלה אחר הסברים ביולוגיים אחרים (במקום השערת המונואמינים): אולי דיכאון נובע מאבנורמליות במערכת החיסונית, בבלוטת יותרת המוח, או בהיפוקמפוס? או האופנה האחרונה – ההשערה לגבי גמישות עצבית (neural plasticity) לפיה דיכאוניים מתקשים לעבד מידע, והתרופות עוזרות ללמוד מהניסיון אף שפועלות באמצעות מנגנונים ביולוגיים שונים ואף מנוגדים (SSRI לעומת SSRE); כיצד הן עושות זאת? זו שאלה ש"עדיין ממתינה להתייחסות". גמישות עצבית מוצעת גם כהסבר להשפעת הטיפול בנזעי חשמל (Electro-Convulsive Therapy – להלן ECT), כמו גם להשפעת הפסיכותרפיות ולאפקט הפלצבו, בטענה שכל ההתערבויות האלה מובילות לשיפור בעיבוד המידע, וכך לשיפור במצב הרוח. קירש מסכם שכאשר תיאוריה מתיימרת להסביר הכול, ייתכן שהיא אינה מסבירה דבר (עמ' 100-98).
כוחה של אמונה
כחוקר של אפקט הפלצבו, קירש מודע לנטייה הרווחת להמעיט בעוצמת ההשפעה של פלצבו. אפקט הפלצבו הוא חלק מתופעה נרחבת יותר – סוגסטיה, וכולנו מעדיפים לחשוב שאנו חסינים מפני השפעה כזו. לפיכך הוא מקדיש פרק להיסטוריה של התפתחות המושג ולממצאים מעניינים לגבי אפקט הפלצבו, ומדגיש את איכות היחסים הטיפוליים ואת ציפיות המטופלים.
מסתבר שגורמים רבים משפיעים על יצירת אפקט פלצבו, ביניהם גם אופי המחלה, אולם גם גורמים אחרים כמו צבע התרופה או שם המותג. זריקות משפיעות יותר מכדורים, תרופה יקרה משפיעה יותר מתרופה זולה, ומינון גבוה משפיע יותר ממינון נמוך. בנוסף, כמובן שגם הדברים שנאמרים למטופל/ת משפיעים. בניגוד להשערה שהיתה רווחת בעבר, אפקט הפלצבו אינו פועל באמצעות שחרור אנדורפינים (חומרים המופרשים במוח באופן טבעי בתגובה לכאב או לדחק פיזיולוגי), משום שאפילו אם אנדורפינים מופרשים, השפעתם אינה כללית, והפלצבו קובע באיזה מיקום בגוף יורגש ו/או לא יורגש כאב; זאת, על פי מה שהנבדקים חושבים שיקרה (עמ' 139-131).
ממצא מעניין ומפתיע הוא שלעתים אפקט הפלצבו גדול יותר מהשפעתה של תרופה פעילה – כך למשל, במחקר שנערך בשנים האחרונות נמצאה הפחתת תוקפנות בשיעור של 80% אצל נבדקים פסיכוטיים באמצעות פלצבו, וזאת לעומת הפחתת תוקפנות בשיעור של 60% באמצעות תרופות נוגדות-פסיכוזה (עמ' 111-102). אפקט פלצבו דרמטי נמצא גם בניתוח שהיה מקובל בעבר לטיפול בתעוקת לב (angina pectoris), במהלכו חסמו חלק מכלי הדם המובילים ללב (mammary ligation), בהנחה שהדם ימצא לעצמו נתיבים אחרים אל הלב. בשנות החמישים הסתבר שניתוחים אלה אינם עוזרים רפואית, אולם בעקבות הניתוח מטופלים דיווחו על שיפור מיידי בשיעור של 85%-70% בכאבים מהם סבלו. הממצאים לגבי ניתוחי פלצבו, בהם משתמשים כדי לבדוק ניתוחים שנחשבים מועילים, מפתיעים לא פחות. בשנות התשעים, למשל, נערך מחקר שהשווה בין שיטות שונות לניתוח אורתופדי בברכיים (arthroscopic surgery). שני הליכים מקובלים אז (שטיפת המפרק או גירוד המפרק) הושוו לניתוח פלצבו. נמצא שניתוח הפלצבו הועיל יותר משני ההליכים המקובלים – שטיפת המפרק היתה חסרת ערך, וגירוד המפרק ככל הנראה גרם נזק (עמ' 114-111).
קירש מביא ממצאים המעידים שאפקט הפלצבו משפיע לא רק על תחושות סובייקטיביות של המטופל, אלא גם על מדדים פיזיולוגיים. אפקטים פיזיולוגיים מרשימים נמצאו באסטמה, באקזמה, ואפילו בסרטן. נמצא שטיפול מוצלח בדיכאון באמצעות תרופות או פלצבו הגביר את פעילות המוח באזורים שדיכאון מפחית אותה, והפחית אותה באזורים שדיכאון מגביר אותה (עמ' 123-116).
אפקט הפלצבו יכול להועיל, אולם יכול גם להזיק; בגרסתו השלילית שגורמת נזק או החמרה, הוא מכונה אפקט נוצבו (nocebo). קירש מביא דוגמא מרתקת המלמדת על עוצמתו המפתיעה של אפקט הנוצבו. דיווח משנת 2007 מספר על גבר צעיר שהגיע לחדר מיון בעיר ג'קסון שבמדינת מיסיסיפי, אמר לפקידת הקבלה: "עזרו לי, לקחתי את כל הכדורים שלי", והתמוטט על הרצפה כשבידו מכל ריק של תרופת מרשם. לחץ הדם שלו היה נמוך מאוד, וטופל באינפוזיה של נוזלים שהעלתה אותו לטווח הנורמלי. המכל נשא תווית עליה נכתב שהתרופה ניתנה במסגרת ניסוי קליני בתרופות נוגדות-דיכאון. בירור נוסף גילה שהמטופל היה בקבוצת הפלצבו – הוא נטל מנת-יתר של פלצבו (עמ' 127).
בסיום הספר קירש טוען שהשימוש בתרופות נוגדות-דיכאון ליצירת אפקט פלצבו הוא בעייתי עקב תופעות הלוואי של התרופות, וכן משום שקשה להפסיק לקחת את התרופות – תסמיני גמילה מופיעים אצל 20% מהמטופלים. הוא מציין שהשימוש בתרופות אינו נחשב להתמכרות, אולם דומה לה להפליא (עמ' 153-150).
הפרספקטיבה הייחודית של קירש כחוקר של אפקט הפלצבו צובעת את החלופות שהוא מציע לטיפול באמצעות תרופות נוגדות-דיכאון. בראש וראשונה, הוא בוחן את האפשרות לרשום פלצבו – אפשרות בעייתית מבחינה אתית כאשר היא כרוכה בהסתרה; אולם קירש מציין שכבר בשנת 1965 נמצא שאפשר לתת פלצבו בגלוי, ללא הונאה, ועדיין להגיע לתוצאות אפקטיביות (עמ' 156-154). מחקרים דומים נערכים גם כיום (ראו, למשל, מחקר כזה שפורסם בשנת 2010), ומצביעים על ממצאים דומים. למעשה, קירש סבור שגם פסיכותרפיה עובדת באמצעות אפקט פלצבו, משום שהיא עוסקת בשינוי משמעות, ומדגיש שהיא אפקטיבית באותה מידה כמו תרופות, ואפילו יותר מהן, בייחוד אם ההשפעה נבדקת לאחר סיום הטיפול. הוא גם מדגיש שהעלות השבועית של התרופות אמנם נמוכה יותר, אולם פסיכותרפיה קצרת-מועד או קוגניטיבית-התנהגותית זולה יותר בטווח הארוך, משום שהיא מונעת הִישָנוּת, בעוד את התרופות יש להמשיך לקחת; לפי חישוב שֶׁעָרך, העלות של פסיכותרפיה קצרת-מועד שקולה לתשעה חודשים של נטילת תרופות (עמ' 166-157). חלופה נוספת היא תרופה טבעית שמיוצרת מהצמח פרע מחורר (Hypericum Perforatum או St. John's wort) ומקובלת מאוד בגרמניה. קירש סוקר את הממצאים המחקריים שמצביעים על יעילותה. עוד אפשרויות שהוא מתאר כוללות פעילות גופנית שיטתית (שהתרופות רק מפחיתות מיעילותה), וכן ספרי עזרה עצמית (עמ' 173-169).
"לא לטלטל את הסירה"
קירש מסיים בנימה אישית, ומודה שלא תמיד היה לו קל לתת פומבי לממצאיו ולמסקנותיו. הסיבה לכך לא נעוצה בתגובות עוינות של הקהל דווקא, שכן ברוב המקרים הוא נתקל בהתייחסות עניינית, פתוחה ומתעניינת [ראו למשל את אירווינג קירש בתל-אביב]. אולם לנקיטת עמדה שמתעמתת עם אינטרסים כלכליים רבי-עוצמה יש גם תוצאות שליליות. קירש מציין אמנם את תחושת הביטחון שהקנתה לו הקביעות שלו במחלקה לפסיכולוגיה של אוניברסיטת קונטיקט, אך מדגיש את הלחצים שחוקרים צעירים נתונים להם. הוא מספר על חוקר שעבד איתו עד שנאמר לו שאם יגיש בקשה למענק מחקר יחד עם קירש לעולם לא יוכל לערוך ניסוי נוסף לגבי תרופות נוגדות-דיכאון. הוא מזכיר עמית צעיר מבית-ספר לרפואה אשר כתב מאמר נגד תרופות נוגדות-דיכאון שפורסם בכתב עת רפואי מכובד ביותר; במקום לשבח אותו, ראש המחלקה שלו אמר לו שלא היה צריך לכתוב את המאמר, שלא יתרועע יותר מדי עם קירש, ושהוא נושך את היד שמאכילה אותו. קירש מדווח על כמה מקרים בהם הופעלו לא רק לחצים ואיומים אלא סנקציות ישירות ועקיפות על חוקרים שנקטו עמדה ביקורתית. כך, למשל, בשנת 2000 הוצעה לפסיכיאטר דיוויד הילי (David Healy – ראו מקורות נוספים) מִשְּׂרָה במרכז להתמכרות ולבריאות הנפש של בית-חולים שקשור לאוניברסיטת טורונטו. שלושה חודשים מאוחר יותר הוא הִרְצָה באוניברסיטת טורונטו, והציג עמדה מורכבת – הוא ציין (כמו קירש) שהניסויים הקליניים לגבי פרוזק ולוסטרל נכשלו, אבל כמו רבים שמבקרים את עבודתו של קירש, פירש זאת ככישלון של שיטות המחקר וההערכה; הילי הוסיף ואמר שלדעתו SSRIs עלולים להוביל להתאבדות, טענה שבשנים הבאות הציג ראיות משכנעות לנכונותה. שבוע אחרי ההרצאה קיבל הודעה מהאוניברסיטה שהצעת העבודה מבוטלת (עמ' 178).
בפרק המסיים מתייחס קירש לטענה שלפיה גם אם תרופות נוגדות-דיכאון אינן עובדות, רצוי לא לפרסם זאת ולא לספר על כך למטופלים שנוטלים תרופות אלה, על מנת שלא לערער את אמונתם בטיפול. קירש מבין טענה זאת כנובעת ממדיניות "אל תשאל, אל תספר" (don't ask, don't tell), לפיה פעל גם ה-FDA כאשר הסתיר את העובדות לגבי הניסויים הקליניים מפני רופאים ומטופלים גם יחד. הוא מתנגד לכך בחריפות, ומסביר את מה שלדעתי אמור היה להיות מובן מאליו – בלי מידע מדויק מטופלים ורופאים לא יוכלו לקבל החלטות מושכלות, חוקרים לא ישאלו את השאלות הנכונות, והמדיניות הציבורית תתבסס על מידע מוטעה (עמ' 181-180).
קירש מספר על המסע שערך – על מחקריו, ממצאיו ומסקנותיו – באותה נימה מתונה שמאפיינת את מי שמאמין בכוח השכנוע של העובדות, גם כאשר אלה מחייבות לוותר על מיתוס מרגיע ומנחם שלפיו כל מצוקה נפשית היא מחלה שיש לה תרופה מועילה ובטוחה. למעשה, הוא טוען, גם דיכאון – כמו כל מצב רגשי אחר – מיוצג במוח, אבל אינו מחלה של המוח, ובמקרים רבים מבטא תגובה נורמלית לנסיבות חריגות – דוגמת אבל, אבדן או גורמים חברתיים כמו עוני או אבטלה. טיפול תרופתי, לדעתו, אינו פתרון ראוי לבעיות אלה (עמ' 177-175).
קירש מסביר כיצד תרופות נוגדות-דיכאון משפיעות בכל זאת על מטופלים מדוכאים – באמצעות אפקט פלצבו מוגבר, כאמור, ולא באמצעות השפעת החומרים הפעילים. אולם החומרים הפעילים בתרופות אלה, כמו בכל התרופות הפסיכואקטיביות, משפיעים על המוח. בחלק ב' של סדרה זאת אסקור את ספרה של הפסיכיאטרית הבריטית ג'ואנה מונקרייף, שמסביר מדוע שום תרופה פסיכואקטיבית אינה מציעה ריפוי כימי, ועוסק בשתי שאלות חשובות – כיצד משפיעות תרופות פסיכואקטיביות על המוח? כיצד כדאי וראוי להשתמש בהן?
לרשימת המקורות של הסדרה "תרופות פסיכואקטיביות - לא מה שחשבתם"
----
אז מה חשבתם אתם בעקבות 'תרופות נוגדות דיכאון - לא מה שחשבתם'? הזמנה לתגובהבשל משקלה של סוגית השימוש הטיפולי בתרופות פסיכואפקטיביות וחילוקי הדעות המאפיינים את השיח סביבה, אנחנו מזמינים אתכם הקוראים, וביניכם אנשי מקצוע העוסקים במחקר וטיפול, לשלוח אלינו מאמרי גומלין מקצועיים וטורי דעה העוסקים בנושא זה מזוויות מגוונות ו/או מגיבים לטענות השונות המוצגות בסקירה. |
